De grote modderkruiper komt voor in traagstromend en stilstaand voedsel- en planterrijk water met een dikke modderlaag en veel plantenresten. In de winter en tijdens droogteperiodes graaft de vis zich in de modder in. Vooral in zuurstofarme waters maakt hij intensief gebruik van darmademhaling. Eitjes worden in het voorjaar op planten afgezet. De grote modderkruiper eet een wijd spectrum van ongewervelden, is vooral nachtactief en leeft overdag ingegraven in de modder. Bij veranderende atmosferische omstandigheden kan hij ook overdag actief worden, vandaar zijn volksnamen ‘weervis’ of ‘donderaal’.